EGFR
Mutacija (exon 19 delecije, L858R, G719X/L861Q/S768I, exon 20 insercije, T790M, C797S)
Odricanje odgovornosti. Sadržaj na ovoj stranici služi isključivo u edukativne svrhe i ne zamjenjuje pregled, dijagnozu, terapijsku preporuku ili razgovor s kvalificiranim zdravstvenim radnikom.
Klinička uloga
EGFR je prediktivni biomarker: nalaz određene aktivirajuće varijante otvara mogućnost ciljane terapije EGFR tirozin-kinaznim inhibitorima, dok pojedine varijante (npr. exon 20 insercije) i varijante stečene rezistencije (T790M, C797S) imaju bitno drugačiji terapijski profil. Uloga se uvijek tumači po konkretnoj varijanti, a ne po genu kao cjelini.
Šta je EGFR i zašto se testira
EGFR (receptor za epidermalni faktor rasta) je receptorska tirozin-kinaza na površini ćelije. Određene promjene u EGFR genu čine receptor trajno aktivnim, što tumorskoj ćeliji daje kontinuirani signal za rast i preživljavanje.
U nemikrocelularnom karcinomu pluća, prije svega u adenokarcinomu, ove promjene su među najbolje opisanim ciljanim metama. Zbog toga se EGFR status određuje kao dio molekularne obrade uznapredovale bolesti, a rezultat se tumači po tačnoj varijanti, a ne po genu kao cjelini.
Kako se varijante razlikuju
Exon 19 delecije i L858R su klasične aktivirajuće varijante sa dobro dokumentovanim odgovorom na EGFR tirozin-kinazne inhibitore u uznapredovaloj bolesti.
G719X, L861Q i S768I su rjeđe aktivirajuće varijante; odgovor na terapiju je heterogeniji i tumači se individualno.
Exon 20 insercije su strukturno heterogena grupa sa bitno drugačijim profilom odgovora i zahtijevaju metodu validiranu za detekciju insercija.
T790M i C797S su varijante stečene rezistencije — nalaze se tipično nakon terapije i tumače isključivo u tom kontekstu.
Šta pacijent treba znati
Nalaz molekularnog testa opisuje tumor, a ne nasljedni rizik — EGFR promjene u tumoru pluća su po pravilu somatske, dakle nastale u samoj tumorskoj ćeliji.
Pozitivan nalaz ne znači automatski da je određena terapija odobrena, dostupna ili pokrivena osiguranjem. To su odvojena pitanja koja se provjeravaju pojedinačno.
Negativan nalaz iz krvi (tečna biopsija) ne isključuje promjenu; ljekar može zatražiti analizu tkiva.
Precizne alteracije
- Exon 19 delecije
- L858R (exon 21)
- G719X / L861Q / S768I (rjeđe „uncommon“ varijante)
- Exon 20 insercije
- T790M (stečena rezistencija)
- C797S (stečena rezistencija)
Relevantni tumori, histologija i klinički kontekst
- NSCLC, adenokarcinom — uznapredovala/metastatska bolest, prva linija sistemske terapije.
- NSCLC, adenokarcinom — progresija na EGFR TKI (kontekst stečene rezistencije).
- NSCLC — nepločasta histologija; kod pločastih tumora testiranje se razmatra individualno (npr. nepušači, mješovita histologija, mali uzorci).
- Rani/resektabilni i lokalno uznapredovali stadiji — indikacije i terapijske odluke se razmatraju odvojeno od metastatske bolesti.
Preporučeni uzorak i metode
Validirani tumorski FFPE uzorak ili citološki materijal (cell block) uz procjenu tumorske celularnosti. Plazma ctDNA kada tkivo nije dostupno, kada je uzorak nedostatan ili pri progresiji bolesti. Negativan plazmatski nalaz ne isključuje EGFR alteraciju i treba razmotriti testiranje tkiva.
- Validirani PCR test sa jasno deklarisanom listom varijanti koje detektuje
- NGS (DNA) sa deklarisanim obuhvatom exona 18–21, uključujući insercije i delecije
- Plazma ctDNA (NGS ili PCR) kao dopuna, ne kao zamjena za tkivo pri negativnom nalazu
Značenje nalaza
Pozitivan nalaz
Pozitivan nalaz znači da je u analiziranom uzorku detektovana tačno navedena varijanta, u granicama osjetljivosti i obuhvata korištenog testa. Klinički značaj ovisi o tome koja je varijanta u pitanju, o histologiji i stadiju, o prethodnim linijama terapije i o kvalitetu uzorka (tumorska celularnost, udio varijantnih očitanja). Pozitivan nalaz sam po sebi nije indikacija za terapiju niti dokaz o dostupnosti lijeka.
Negativan nalaz
Negativan nalaz znači da varijanta nije detektovana korištenim testom — ne znači nužno da je nema. Uzroci lažno negativnog nalaza uključuju: varijantu izvan obuhvata testa (posebno kod PCR panela ograničene liste), nisku tumorsku celularnost, degradiran FFPE materijal, nizak udio ctDNA u plazmi i nedovoljnu analitičku osjetljivost. Kod negativnog plazmatskog nalaza uz kliničku sumnju indicirano je razmotriti testiranje tkiva.
Ograničenja
Analitička
- PCR paneli detektuju samo unaprijed definisanu listu varijanti; rjeđe varijante i mnoge exon 20 insercije mogu ostati nedetektovane.
- Exon 20 insercije su heterogene po dužini i poziciji i zahtijevaju metodu i bioinformatiku validirane za insercije.
- Plazma ctDNA ima nižu osjetljivost kod male tumorske mase, isključivo intratorakalne ili intrakranijalne bolesti.
- Klonalna hematopoeza i preanalitički faktori (tip epruvete, vrijeme do centrifugiranja) utiču na tumačenje plazmatskih nalaza.
- EGFR mutacijski status se ne određuje imunohistokemijom (IHC).
- Nalaz mora deklarisati obuhvat testa, granicu detekcije i analizirani udio tumora.
Klinička
- Terapijske posljedice se razlikuju po varijanti — nalazi se ne smiju grupisati pod jedinstveni „EGFR pozitivan“ status.
- Varijante stečene rezistencije tumače se isključivo u kontekstu prethodne terapije i vremena uzorkovanja.
- Regulatorni status, dostupnost lijeka i refundacija su odvojena pitanja od kliničke primjenjivosti.
- Konačnu odluku donosi multidisciplinarni tim uz uvid u cjelokupnu kliničku sliku.
ESCAT procjene po kontekstu
ESCAT tier vrijedi za tačnu kombinaciju alteracije, tumorskog konteksta, kliničke situacije i terapije — ne za gen u cjelini.
Exon 19 delecije i L858R (aktivirajuće „common“ varijante)
ESCAT I-A- Tumor / histologija
- Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), pretežno adenokarcinom
- Stadij / klinički kontekst
- Uznapredovala/metastatska bolest, prva linija sistemske terapije
- Terapija
- EGFR tirozin-kinazni inhibitori (klasa)
- Okvir
- ESMO ESCAT — osnovni okvir (2018) · provjereno 2026-08-02
Aktivirajuće EGFR varijante u uznapredovalom NSCLC-u navode se u ESMO okviru kao meta sa najvišim nivoom kliničke primjenjivosti (terapija sa dokazanom koristi u prospektivnim randomiziranim studijama u ovoj indikaciji) [1][2][3].
Izvori: [1] [2] [3]
G719X, L861Q, S768I (rjeđe aktivirajuće varijante)
ESCAT: nije klasificirano- Tumor / histologija
- Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), pretežno adenokarcinom
- Stadij / klinički kontekst
- Uznapredovala/metastatska bolest
- Terapija
- EGFR tirozin-kinazni inhibitori (klasa) — izbor ovisi o varijanti
- Okvir
- ESMO ESCAT — osnovni okvir (2018) · provjereno 2026-08-02
Za ovu grupu varijanti tačan ESCAT tier nije eksplicitno naveden u citiranim izvorima; ne izvodimo ga iz regulatornog odobrenja niti ga izjednačavamo sa exon 19 del/L858R.
Izvori: [1] [2] [3]
Exon 20 insercije
ESCAT: nije klasificirano- Tumor / histologija
- Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), pretežno adenokarcinom
- Stadij / klinički kontekst
- Uznapredovala/metastatska bolest
- Terapija
- Terapija specifična za exon 20 insercije — zaseban pristup od klasičnih TKI
- Okvir
- ESMO ESCAT — osnovni okvir (2018) · provjereno 2026-08-02
Exon 20 insercije imaju drugačiji profil odgovora od exon 19 del/L858R. Tačan ESCAT tier nije eksplicitno potkrijepljen citiranim izvorima, pa se ne dodjeljuje.
Izvori: [1] [2] [3]
T790M (stečena rezistencija)
ESCAT: nije klasificirano- Tumor / histologija
- Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), pretežno adenokarcinom
- Stadij / klinički kontekst
- Progresija na EGFR TKI prethodne generacije
- Terapija
- Terapijski pristup usmjeren na T790M-posredovanu rezistenciju
- Okvir
- ESMO ESCAT — osnovni okvir (2018) · provjereno 2026-08-02
T790M se tumači isključivo u kontekstu prethodne terapije. Tačan ESCAT tier za ovu kombinaciju nije eksplicitno naveden u citiranim izvorima.
Izvori: [1] [2] [3]
C797S (stečena rezistencija)
ESCAT: nije klasificirano- Tumor / histologija
- Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), pretežno adenokarcinom
- Stadij / klinički kontekst
- Progresija na EGFR TKI treće generacije
- Terapija
- Nema standardizovanog ciljanog pristupa izvan kliničkih studija
- Okvir
- ESMO ESCAT — osnovni okvir (2018) · provjereno 2026-08-02
C797S je mehanizam rezistencije; citirani izvori ne daju eksplicitan ESCAT tier za ovu kombinaciju, pa se navodi kao neklasificirano.
Izvori: [1] [2] [3]
Terapijski status
Za aktivirajuće EGFR varijante u uznapredovalom NSCLC-u postoji klasa EGFR tirozin-kinaznih inhibitora; izbor konkretnog lijeka, linije i indikacije zavisi od varijante i važećih smjernica. Exon 20 insercije i varijante rezistencije imaju zaseban terapijski pristup. Ova stranica ne navodi konkretne lijekove kao preporuku niti kao potvrdu dostupnosti — vidjeti regulatorni status i smjernice.
Odobreno
Regulatorna odluka nadležne agencije za konkretan lijek i indikaciju.
Preporučeno smjernicama
Stav stručnih smjernica — nije isto što i odobrenje.
Dostupno
Test ili lijek se praktično može dobiti u datoj ustanovi/zemlji.
Refundirano
Trošak pokriva sistem zdravstvenog osiguranja.
Regulatorni status
Regulatorne tvrdnje se vežu uz konkretan lijek + indikaciju + odgovarajući companion diagnostic test. FDA održava listu odobrenih companion dijagnostika u kojoj se za svaki par lijek–test provjerava tačna indikacija i tip uzorka (tkivo ili plazma). Ova stranica ne navodi pojedinačne parove bez direktne provjere u tom izvoru.
Izvori: [4]
Odobrenje lijeka (EMA, centralizirani postupak) i status in vitro dijagnostičkog testa prema Uredbi (EU) 2017/746 (IVDR) su odvojeni regulatorni putevi. Odobrenje lijeka ne podrazumijeva automatski dostupnost IVDR-usklađenog companion testa u datoj zemlji.
Izvori: [5] [6]
1) Registracija lijeka u ALMBiH provjerava se u Registru lijekova, odnosno online spisku lijekova. 2) Laboratorijska validacija konkretnog testa je odgovornost laboratorije koja izdaje nalaz. 3) Klinička dostupnost testiranja i terapije zavisi od ustanove i entitetske/kantonalne organizacije zdravstva. 4) Refundacija (esencijalne i bolničke liste) je zasebno pitanje. Ne postoji citirani izvor za jedinstvenu javnu listu biomarker–companion diagnostic parova u BiH, pa se takva tvrdnja ovdje ne iznosi.
Izvori: [7] [8]
Smjernice
- ESMO preporuke za primjenu NGS-a kod uznapredovalih karcinoma (2024) navode NGS testiranje kod uznapredovalog nepločastog NSCLC-a; obuhvat i implementacija se prilagođavaju lokalnom kontekstu [3].
- ESCAT okvir se koristi za rangiranje kliničke primjenjivosti pojedinačne alteracije u definisanom kontekstu, a ne za rangiranje gena [1][2].
- Nacionalne i institucionalne smjernice u BiH provjeravaju se zasebno; ova stranica ih ne zamjenjuje.
Reference
- ESMO Scale for Clinical Actionability of Molecular Targets (ESCAT), zvanična stranica ESMO-a. izvor
- Mateo J, et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018;29:1895–1902. izvor
- Mosele MF, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2024;35:588–606. Corrigendum: doi:10.1016/j.annonc.2024.11.010 izvor
- U.S. Food and Drug Administration. List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices (In Vitro and Imaging Tools). izvor
- European Medicines Agency. Personalised medicine in oncology (pregled regulatornog okvira). izvor
- Europska komisija. Medical devices and in vitro diagnostics (Uredba (EU) 2017/746 — IVDR). izvor
- Agencija za lijekove i medicinska sredstva BiH. Registar lijekova 2026 (PDF). izvor
- Agencija za lijekove i medicinska sredstva BiH. Spisak lijekova (online pretraga). izvor
Šta je ESCAT?
ESCAT (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets) rangira koliko je neka molekularna meta klinički primjenjiva. Tier se ne dodjeljuje genu, nego tačnoj kombinaciji: alteracija + tumor/histologija + stadij ili klinički kontekst + terapija.
ESCAT nije isto što i regulatorno odobrenje lijeka, preporuka smjernica, dostupnost testa ili terapije, niti refundacija. Ova četiri pitanja se provjeravaju odvojeno i prikazana su zasebno na svakoj stranici biomarkera.
Okvir: ESMO ESCAT — osnovni okvir (2018). Izvori: ESMO ESCAT stranica; Mateo J et al. Ann Oncol. 2018;29:1895–1902; Mosele MF et al. Ann Oncol. 2024;35:588–606.