Za zdravstvene radnike
Sigurnost prije terapije: DPYD, UGT1A1 i TPMT
Germinativni farmakogenomski testovi koji sprječavaju tešku, pa i smrtonosnu toksičnost hemoterapije.
1. Farmakogenomika naspram somatskog testiranja
Farmakogenomski testovi analiziraju germinativne varijante pacijenta, a ne tumora. Ne govore da li će lijek djelovati na tumor, nego koliko je vjerovatna teška toksičnost pri standardnoj dozi.
- Uzorak: puna krv (EDTA) ili bris sluznice obraza; tumorsko tkivo nije potrebno.
- Rezultat važi doživotno i treba ga trajno upisati u medicinsku dokumentaciju.
- Somatski NGS paneli tumora najčešće ne izvještavaju o ovim varijantama i ne zamjenjuju ciljani farmakogenomski test.
2. DPYD i fluoropirimidini
Dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) razgrađuje oko 80% primijenjenog 5-fluorouracila. Kod djelimičnog nedostatka (oko 3–8% Evropljana) i potpunog nedostatka (oko 0,1–0,5%) standardne doze 5-FU, kapecitabina i tegafura mogu izazvati tešku neutropeniju, mukozitis, dijareju i smrtni ishod [1][2].
| Varijanta | Funkcija alela | Učestalost kod Evropljana (nosioci) |
|---|---|---|
| DPYD*2A (c.1905+1G>A) | Bez funkcije (skor 0) | Oko 1% |
| DPYD*13 (c.1679T>G) | Bez funkcije (skor 0) | Oko 0,1% |
| c.2846A>T | Smanjena funkcija (skor 0,5) | Oko 1% |
| c.1236G>A / HapB3 | Smanjena funkcija (skor 0,5) | Oko 2–4% |
Regulativa
EMA je 2020. preporučila testiranje DPD nedostatka (genotipizacijom ili fenotipizacijom) prije početka liječenja fluoropirimidinima te kontraindicirala ove lijekove kod potpunog nedostatka DPD [3].
3. Doziranje prema DPYD statusu
| Skor aktivnosti | Fenotip | Preporuka (CPIC/DPWG) |
|---|---|---|
| 2 | Normalni metabolizator | Standardna doza |
| 1,5 | Intermedijarni metabolizator | Početna doza smanjena za 50%, zatim titracija prema toleranciji |
| 1 | Intermedijarni metabolizator | Početna doza smanjena za 50%, zatim titracija |
| 0,5 | Slabi metabolizator | Izbjegavati; ako nema alternative, uz mjerenje koncentracije i značajno smanjenu dozu |
| 0 | Slabi metabolizator | Kontraindicirano (sistemski i topikalni 5-FU) |
Prospektivna studija Henricks i sar. pokazala je da genotipom vođeno smanjenje doze smanjuje rizik teške toksičnosti kod nosilaca varijanti, uz očuvanu izloženost lijeku [4]. Fenotipizacija mjerenjem uracila u plazmi (prag ≥16 ng/ml za djelimični nedostatak, prema francuskim preporukama) prihvatljiva je alternativa, ali je osjetljiva na preanalitiku.
4. UGT1A1 i irinotekan
UGT1A1 glukuronidira aktivni metabolit irinotekana SN-38. Homozigoti za smanjenu funkciju (*28/*28, kod Evropljana oko 10%; *6 češći kod pacijenata azijskog porijekla) imaju veći rizik teške neutropenije i dijareje. Isti genotip uzrokuje Gilbertov sindrom [5].
- DPWG: kod slabih metabolizatora početna doza smanjena za 30%, zatim povećanje prema toleranciji.
- Klinička relevantnost raste s dozom (>180 mg/m²); kod nižih doza dokazi su slabiji.
- Sacituzumab govitekan također oslobađa SN-38 — homozigoti *28 imaju veći rizik neutropenije i treba ih pažljivo pratiti.
5. TPMT i NUDT15 i tiopurini
Merkaptopurin i tiogvanin (prvenstveno akutna limfoblastna leukemija) razgrađuju TPMT i NUDT15. Smanjena aktivnost dovodi do nakupljanja tiogvaninskih nukleotida i teške mijelosupresije [6].
| Fenotip (TPMT ili NUDT15) | Preporuka za merkaptopurin (CPIC) |
|---|---|
| Normalni metabolizator | Standardna doza |
| Intermedijarni metabolizator | Početak s 30–80% standardne doze, titracija prema mijelosupresiji |
| Slabi metabolizator | Drastično smanjenje (oko 10% doze, tri puta sedmično) ili alternativa kod nemaligne indikacije |
TPMT varijante (*2, *3A, *3C) češće su kod Evropljana (oko 10% heterozigota), a NUDT15 varijante kod pacijenata azijskog i hispanoameričkog porijekla. Testirati oba gena kada je moguće.
6. Ostali relevantni primjeri
- CYP2D6 i tamoksifen: slabi metabolizatori stvaraju manje endoksifena; dokazi o kliničkom ishodu su nekonzistentni, ali CPIC preporučuje razmatranje alternative ili izbjegavanje jakih CYP2D6 inhibitora (npr. paroksetin, fluoksetin) [7].
- G6PD i rasburikaza: nedostatak G6PD je kontraindikacija zbog rizika hemolize i methemoglobinemije — testirati prije primjene kod rizičnih populacija.
- Interakcije lijekova mogu imitirati genetski fenotip (fenokonverzija) — uvijek provjeriti istovremenu terapiju.
7. Praktična primjena
- Naručiti DPYD test pri planiranju terapije, ne prvog dana ciklusa — nalaz tipično stiže za 3–10 dana.
- Ako nalaz nije dostupan, a liječenje se ne smije odgoditi, razmotriti smanjenu početnu dozu uz pažljivo praćenje.
- Normalan genotip ne isključuje toksičnost: testiraju se samo poznate varijante, a ozbiljne nuspojave i dalje zahtijevaju prekid i procjenu.
- Rezultat upisati kao trajno upozorenje u karton i u otpusno pismo; obavijestiti pacijenta i porodicu (rodbina može nositi istu varijantu).
- Nakon smanjene početne doze, povećavati dozu prema toleranciji kako bi se izbjeglo poddoziranje.
Ključna poruka
Test DPYD prije fluoropirimidina je najjednostavnija i najisplativija mjera sigurnosti u svakodnevnoj onkologiji.
8. Reference
- [1] Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(2):210-216. Izvor
- [2] Lunenburg CATC, van der Wouden CH, Nijenhuis M, et al. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene–drug interaction of DPYD and fluoropyrimidines. Eur J Hum Genet. 2020;28(4):508-517. Izvor
- [3] European Medicines Agency. EMA recommendations on DPD testing prior to treatment with fluorouracil, capecitabine, tegafur and flucytosine. EMA/229267/2020. 30. april 2020. Izvor
- [4] Henricks LM, van Merendonk LN, Meulendijks D, et al. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol. 2018;19(11):1459-1467. Izvor
- [5] Hulshof EC, Deenen MJ, Nijenhuis M, et al. Dutch pharmacogenetics working group (DPWG) guideline for the gene–drug interaction between UGT1A1 and irinotecan. Eur J Hum Genet. 2023;31(9):982-987. Izvor
- [6] Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther. 2019;105(5):1095-1105. Izvor
- [7] Goetz MP, Sangkuhl K, Guchelaar HJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(5):770-777. Izvor
Odricanje odgovornosti. Sadržaj na ovoj stranici služi isključivo u edukativne svrhe i ne zamjenjuje pregled, dijagnozu, terapijsku preporuku ili razgovor s kvalificiranim zdravstvenim radnikom.