Za zdravstvene radnike
PD-L1 u kliničkoj praksi
Klonovi, TPS naspram CPS, pragovi po indikaciji i najčešće zamke u interpretaciji PD-L1 imunohistohemije.
1. PD-L1 kao biomarker — snage i ograničenja
PD-L1 imunohistohemija najšire je korišten prediktivni biomarker za inhibitore imunoloških kontrolnih tačaka, ali je i biološki i tehnički nesavršen: viša ekspresija povećava vjerovatnoću odgovora, a negativan nalaz ne isključuje korist.
Ekspresija PD-L1 je heterogena unutar tumora i između primarnog tumora i metastaza, te se mijenja pod uticajem terapije (hemoterapija, radioterapija, ciljana terapija). Jedan uzorak zato predstavlja presjek u vremenu i prostoru, a ne stabilnu osobinu tumora [1][3].
Ključna poruka
PD-L1 je biomarker vjerovatnoće, a ne prekidač. Rezultat se uvijek tumači uz tip tumora, liniju liječenja, konkretan lijek i test kojim je dobiven.
2. Klonovi i platforme
Svaki inhibitor PD-1/PD-L1 razvijen je uz vlastiti test: različita antitijela, platforme i načine bodovanja. Blueprint projekt pokazao je da su 22C3, 28-8 i SP263 analitički slični za bojenje tumorskih ćelija, dok SP142 boji manje tumorskih ćelija; bojenje imunoćelija je manje usporedivo i reproducibilno među klonovima [1][2].
| Klon (platforma) | Vezani lijek | Napomena |
|---|---|---|
| 22C3 (Dako Autostainer Link 48) | Pembrolizumab | TPS kod NSCLC; CPS kod više drugih tumora |
| 28-8 (Dako) | Nivolumab | Bodovanje na tumorskim ćelijama; CPS kod karcinoma želuca i jednjaka |
| SP263 (Ventana BenchMark) | Durvalumab, atezolizumab i drugi | Analitički blizak 22C3 i 28-8 za tumorske ćelije |
| SP142 (Ventana BenchMark) | Atezolizumab | Slabije bojenje tumorskih ćelija; bodovanje imunoćelija (IC) |
Laboratorijski razvijeni testovi (npr. 22C3 na Ventana platformi) mogu biti prihvatljivi samo uz validaciju prema odobrenom testu i uključivanje u vanjsku kontrolu kvaliteta [3].
3. Načini bodovanja: TPS, CPS i IC
| Skor | Definicija | Raspon |
|---|---|---|
| TPS (tumor proportion score) | Procenat vitalnih tumorskih ćelija s djelimičnim ili potpunim membranskim bojenjem bilo kojeg intenziteta | 0–100% |
| CPS (combined positive score) | (PD-L1+ tumorske ćelije + PD-L1+ limfociti i makrofagi) ÷ ukupan broj vitalnih tumorskih ćelija × 100 | 0–100 (vrijednosti iznad 100 bilježe se kao 100) |
| IC (immune cell score) | Procenat površine tumora koju zauzimaju PD-L1+ imunoćelije | Najčešće kategorije 0–3 |
- Kod TPS se broji samo membransko bojenje tumorskih ćelija; citoplazmatsko bojenje se ne računa.
- Kod CPS u brojnik ulaze limfociti i makrofagi unutar tumora i u neposrednoj stromi; neutrofili, eozinofili i plazma ćelije ne ulaze.
- Nekroza, karcinom in situ i normalno tkivo ne ulaze u procjenu.
4. Pragovi po indikaciji
Pragovi su vezani za konkretan lijek, liniju liječenja i regulatorno tijelo. Tabela navodi najčešće primjere iz registracijskih studija; prije odluke provjerite aktuelni sažetak karakteristika lijeka (EMA) i nacionalne smjernice [4][5][6][7][8].
| Tumor | Skor i prag | Primjer (studija) |
|---|---|---|
| NSCLC, monoterapija prva linija | TPS ≥50% | Pembrolizumab (KEYNOTE-024) |
| NSCLC, monoterapija kasnije linije | TPS ≥1% | Pembrolizumab (KEYNOTE-010) |
| Planocelularni karcinom glave i vrata | CPS ≥1 (EU) / CPS ≥20 za najveći benefit | Pembrolizumab (KEYNOTE-048) |
| Trostruko negativni karcinom dojke, metastatski | CPS ≥10 | Pembrolizumab + hemoterapija (KEYNOTE-355) |
| Adenokarcinom želuca i GEJ | CPS ≥5 (EU, nivolumab); CPS ≥1 (EU, pembrolizumab) | CheckMate 649; KEYNOTE-859 |
| Karcinom grlića maternice | CPS ≥1 | Pembrolizumab (KEYNOTE-826) |
| Urotelni karcinom, neprikladni za cisplatin | CPS ≥10 (22C3) ili IC ≥5% (SP142) u EU | Ograničenje EMA iz 2018 |
SAD naspram EU
FDA i EMA često imaju različite pragove za isti lijek (npr. kod karcinoma želuca i jednjaka). Za praksu u BiH relevantne su EMA indikacije i odluke o refundaciji.
5. Preanalitika i izbor uzorka
- Uzorak treba sadržavati najmanje 100 vitalnih tumorskih ćelija za valjanu procjenu [3].
- Fiksacija u 10% neutralnom puferiranom formalinu 6–72 h; dekalcifikacija kiselinom smanjuje imunoreaktivnost.
- Nebojeni rezovi gube antigenost tokom vremena; rezati neposredno prije bojenja kada je moguće.
- Citološki ćelijski blokovi mogu se koristiti uz lokalnu validaciju; CPS na citologiji je nepouzdan zbog nedostatka strome.
- Kod velike razlike u vremenu ili terapiji između biopsija, noviji uzorak bolje odražava aktuelni status.
6. Zamke u interpretaciji
- Makrofagi i histiociti mogu oponašati PD-L1+ tumorske ćelije, posebno kod TPS-a — ne ubrajati ih u TPS.
- Vrijednosti blizu praga (npr. TPS 45–55%, CPS 8–12) imaju nižu reproducibilnost među patolozima; navesti procjenu i razmotriti drugo čitanje.
- Skor dobiven jednim klonom ne može se automatski koristiti za indikaciju vezanu za drugi klon, posebno kad je u pitanju SP142.
- Mala biopsija može podcijeniti ekspresiju u heterogenom tumoru.
- Nalaz treba sadržavati klon, platformu, tip skora, vrijednost i broj procijenjenih tumorskih ćelija.
7. PD-L1 uz druge biomarkere
MSI-H/dMMR status je snažniji prediktor odgovora na imunoterapiju od PD-L1 i daje tkivno-agnostičke indikacije; TMB ≥10 mut/Mb je dodatni, panelom ovisan biomarker [9].
Kod NSCLC, prisustvo driver promjena (EGFR, ALK, ROS1, RET) ima prednost nad PD-L1: i uz visok TPS, ciljana terapija je standard prve linije, a korist imunoterapije u monoterapiji je mala. Komutacije STK11 i KEAP1 povezuju se sa slabijim ishodima imunoterapije, ali zasad nisu samostalan kriterij za isključenje [5][9].
Praktično
Kod uznapredovalog NSCLC, PD-L1 i NGS treba pokrenuti paralelno — čekanje na PD-L1 bez molekularnog profila može dovesti do imunoterapije kod pacijenta s ciljanom promjenom.
8. Reference
- [1] Hirsch FR, McElhinny A, Stanforth D, et al. PD-L1 Immunohistochemistry Assays for Lung Cancer: Results from Phase 1 of the Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project. J Thorac Oncol. 2017;12(2):208-222. Izvor
- [2] Tsao MS, Kerr KM, Kockx M, et al. PD-L1 Immunohistochemistry Comparability Study in Real-Life Clinical Samples: Results of Blueprint Phase 2 Project. J Thorac Oncol. 2018;13(9):1302-1311. Izvor
- [3] Tsao MS, Kerr KM, Dacic S, Yatabe Y, Hirsch FR (eds). IASLC Atlas of PD-L1 Immunohistochemistry Testing in Lung Cancer. International Association for the Study of Lung Cancer; 2017. Izvor
- [4] Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer (KEYNOTE-024). N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833. Izvor
- [5] Hendriks LE, Kerr KM, Menis J, et al. Non-oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol. 2023;34(4):358-376. Izvor
- [6] Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048). Lancet. 2019;394(10212):1915-1928. Izvor
- [7] Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355). Lancet. 2020;396(10265):1817-1828. Izvor
- [8] Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649). Lancet. 2021;398(10294):27-40. Izvor
- [9] Mosele MF, Westphalen CB, Stenzinger A, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2024;35(7):588-606. Izvor
Odricanje odgovornosti. Sadržaj na ovoj stranici služi isključivo u edukativne svrhe i ne zamjenjuje pregled, dijagnozu, terapijsku preporuku ili razgovor s kvalificiranim zdravstvenim radnikom.