Za zdravstvene radnike
ADC era: kvantitativni IHC biomarkeri
Kako konjugati antitijelo-lijek mijenjaju ulogu imunohistohemije: od binarnog „pozitivno/negativno“ ka preciznom bodovanju niskih nivoa ekspresije.
1. Zašto ADC mijenjaju ulogu imunohistohemije
Konjugati antitijelo-lijek (ADC) koriste površinski antigen kao „adresu“ za isporuku citotoksičnog tereta. Za razliku od klasične ciljane terapije, korist nije ograničena na tumore s visokom ekspresijom ili amplifikacijom cilja.
Lijekovi s membranski propusnim teretom i visokim omjerom lijek-antitijelo (npr. trastuzumab derukstekan) djeluju i na susjedne ćelije bez antigena — tzv. bystander efekat. Zato i niska ekspresija cilja može biti klinički relevantna, a granica između „negativnog“ i „niskog“ nalaza postaje terapijska odluka [1][2].
Ključna poruka
U ADC eri IHC nije samo dijagnostički test nego prediktivni kvantitativni test. Razlika između skora 0 i 1+ može odrediti pristup lijeku.
2. HER2-low i HER2-ultralow kod karcinoma dojke
| Kategorija | IHC definicija | Terapijski značaj |
|---|---|---|
| HER2-pozitivan | IHC 3+ ili IHC 2+ s ISH amplifikacijom | Anti-HER2 terapija, uključujući T-DXd |
| HER2-low | IHC 1+ ili IHC 2+ bez ISH amplifikacije | T-DXd nakon prethodne hemoterapije (DESTINY-Breast04) |
| HER2-ultralow | IHC 0 s nekompletnim, slabim bojenjem u ≤10% ćelija | T-DXd kod HR+ bolesti nakon endokrine terapije (DESTINY-Breast06) |
| HER2 0 (null) | Bez ikakvog membranskog bojenja | Nema indikacije za T-DXd po aktuelnim podacima |
ASCO/CAP ažuriranje iz 2023. ne uvodi HER2-low kao novu biološku kategoriju, ali preporučuje pažljivo razlikovanje IHC 0 od 1+, pregled na velikom uvećanju i navođenje u nalazu da je kod skora 0 bilo ili nije bilo slabog bojenja [3].
- Reproducibilnost između 0 i 1+ je niža nego kod 2+/3+; preporučuje se drugo čitanje kod graničnih slučajeva.
- Koristiti kontrole s niskom ekspresijom (1+), a ne samo 0 i 3+.
- HER2 status se može mijenjati između primarnog tumora i metastaze — kod HER2 0 vrijedi razmotriti retestiranje drugog uzorka.
3. HER2 izvan karcinoma dojke
Kod karcinoma želuca koristi se posebna shema bodovanja (bojenje bazolateralne ili lateralne membrane, drugačiji kriteriji za biopsije i resekate). DESTINY-PanTumor02 pokazao je aktivnost T-DXd kod HER2-eksprimirajućih solidnih tumora, a najveću korist kod IHC 3+, što je dovelo do tkivno-agnostičkog odobrenja FDA 2024. za HER2 IHC 3+ [4].
Kod NSCLC, aktivirajuće HER2 (ERBB2) mutacije su zaseban biomarker koji se otkriva NGS-om, a ne IHC-om (DESTINY-Lung02).
4. Drugi ADC ciljevi i njihovi testovi
| Cilj | ADC (primjer) | Potreba za testom |
|---|---|---|
| TROP2 | Sacituzumab govitekan, datopotamab derukstekan | Rutinski test nije potreban; ekspresija je široka. Kvantitativni TROP2 (QCS) ispituje se za Dato-DXd kod NSCLC |
| FRα (FOLR1) | Mirvetuksimab soravtanzin | Obavezan test: VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1), ≥75% tumorskih ćelija s bojenjem ≥2+ kod karcinoma jajnika rezistentnog na platinu [5] |
| Nectin-4 | Enfortumab vedotin | Test nije potreban kod urotelnog karcinoma (gotovo univerzalna ekspresija) |
| Tkivni faktor | Tisotumab vedotin | Test nije potreban (karcinom grlića maternice) |
| c-Met | Telisotuzumab vedotin | Visoka ekspresija c-Met (≥50% ćelija s jakim bojenjem 3+) kod EGFR divljeg tipa NSCLC; FDA ubrzano odobrenje 2025 |
Biomarker-agnostičko nije isto što i biomarker-nebitno
Kad ADC nema obavezan test, ekspresija cilja je i dalje biološki relevantna, ali registracijske studije nisu pokazale pouzdan prag za selekciju. Ne tražiti IHC koji nema terapijsku posljedicu.
5. Preanalitika i tehnički zahtjevi
- Niski nivoi ekspresije najosjetljiviji su na preanalitiku: hladna ishemija, prekratka ili preduga fiksacija i dekalcifikacija kiselinom mogu skor 1+ pretvoriti u 0.
- Za testove vezane uz lijek (FOLR1, c-Met) koristiti validiran test i platformu iz registracijske studije.
- Nebojeni rezovi stariji od nekoliko sedmica mogu izgubiti antigenost; rezati neposredno prije bojenja.
- Učestvovanje u vanjskoj kontroli kvaliteta koja uključuje uzorke s niskom ekspresijom.
6. Digitalna patologija i kvantitativno bodovanje
Vizuelno bodovanje ima ograničenu preciznost u niskom rasponu ekspresije. Algoritmi digitalne patologije i kvantitativni pristupi (npr. kvantitativni kontinuirani skor za TROP2) razvijaju se kako bi smanjili varijabilnost i omogućili kontinuirane, a ne kategorijske biomarkere.
Do validacije takvih metoda, standard ostaje pažljivo vizuelno bodovanje prema smjernicama, s jasnim navođenjem kriterija u nalazu.
7. Šta nalaz treba sadržavati
- Antitijelo (klon), platformu i sistem bodovanja (npr. ASCO/CAP 2023 za dojku, shema za želudac).
- Kod HER2 0: da li postoji slabo nekompletno bojenje u ≤10% ćelija (ultralow) ili ga nema.
- Procenat ćelija po intenzitetu kod testova s pragom (FOLR1, c-Met).
- Vrstu i lokalizaciju uzorka te napomenu o preanalitičkim ograničenjima.
Praktično
Kod metastatskog karcinoma dojke s „HER2 negativnim“ nalazom iz ranijeg perioda, zatražite reviziju preparata ili retestiranje — stariji nalazi često ne razlikuju 0 od 1+.
8. Reference
- [1] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer (DESTINY-Breast04). N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. Izvor
- [2] Bardia A, Hu X, Dent R, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer (DESTINY-Breast06). N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. Izvor
- [3] Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO–College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023;41(22):3867-3872. Izvor
- [4] Meric-Bernstam F, Makker V, Oaknin A, et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. J Clin Oncol. 2024;42(1):47-58. Izvor
- [5] Moore KN, Angelergues A, Konecny GE, et al. Mirvetuximab Soravtansine in FRα-Positive, Platinum-Resistant Ovarian Cancer (MIRASOL). N Engl J Med. 2023;389(23):2162-2174. Izvor
Odricanje odgovornosti. Sadržaj na ovoj stranici služi isključivo u edukativne svrhe i ne zamjenjuje pregled, dijagnozu, terapijsku preporuku ili razgovor s kvalificiranim zdravstvenim radnikom.